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水相中金属有机化学反应的研究进展
张 岩 王梅祥 王 东 黄志镗
摘 要 本文综述了近年来水相中金属有机化学反应的研究进展，讨论了该类反应在反应机理、试剂及立体化学等方面的特点，以及在天然产物全合成和工业生产等方面的应用。
关键词 金属有机反应 水相 合成 应用
Advances in Organometallic Reactions in Aqueous Media
Zhang Yan Wang Meixiang Wang Dong Huang Zhitang
(Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100080, China)
Abstract This review describes the current research advances of organometallic reactions in aqueous media.The reaction mechanism,reagents,stereochemistry,applications in the total synthesis of natural products and industrial productions are discussed.
Key words organometallic reactions; aqueous media; synthesis; applications
一、引 言
虽然在水相中形成碳－碳键的有机合成反应最早报道出现于1834年［1］，但是一个多世纪以来该类有机反应更多的是在有机溶剂中实现的，只有少数反应如羟醛(Aldol)缩合反应，电化学反应及相转移催化反应可以在水中进行。然而在自然界中，特别是在生命过程中几乎所有的化学反应都是在水溶液中和在常温下进行的，反应由于有各种酶的催化，条件十分温和。从水相反应开始研究和模拟自然界中的化学反应，利用各种模拟酶催化反应，借以阐述生物化学反应的机理，将进一步加深对生命科学的认识。
同时有机化工工业产生的大量的化工废物使人类的生存环境不断恶化，迫使化学家关注对环境无害的化学反应的研究［2］。用水来替代传统合成过程中的有机溶剂为介质，无疑具有重要意义。
由水自身的一些物理性质分析，水分子的内聚能密度(cohesive energy density)及介电常数远远高于常用的有机溶剂［3］。而水作为有机反应的溶剂，其最显著的特点是有机化合物在水相中在有些条件下所具有的“憎水性”(hydrophobic effect)。因此针对水相中的有机反应，有人提出“增益憎水性作用”(enforced hydrophobic interaction)的概念，并建立了相应的数学模型，进而提出此种作用可以促使反应底物和有机试剂尽量减少与溶剂水分子之间的相互接触面积，使得有机分子的运动受到限制，进而反应底物和有机试剂之间产生比在一般有机溶剂中更强的相互作用，使反应在水相中得以进行［4，5］。在水相中进行的有机反应与在有机溶剂中有明显的不同，表现在立体化学方面，反应的选择性提高，反应速度加快和产率提高等。例如环戊二烯与甲基乙烯基酮的Diels-Alder反应，其水相反应立体选择性要高于在有机相中的反应(式1)［6］。而方程式(2)所示的Claisen重排反应，在水中的反应速率比在甲醇中快约100倍［7］。
水相中金属有机化学反应的研究进展
(1)
endo/exo水：21.4/1; 乙醇：8.5/1; 环戊二烯：3.85/1
水相中金属有机化学反应的研究进展
(2)
从本世纪80年代以来，越来越多的文献报道了水相中的有机反应研究，范围之广，涉及了较多的反应类型，其中水相中的金属有机化学反应研究也取得了一些令人鼓舞的结果［8］。1997年出版的《水相中的有机反应》(Organic Reactions in Aqueous Media)一书对这一领域的研究进行了较全面的综述［9］。本文的目的在于对水相中金属有机反应的特点和该领域研究的最新进展进行综述。
二、水相中的金属有机反应
金属有机反应在有机合成中的重要性是不言而喻的。以格氏试剂和烷基锂试剂为典型代表的金属有机反应的特点是对水汽的绝对排除。因此，传统的金属有机反应必须采用无水溶剂及试剂，底物分子内活泼的基团如羟基或羧基必须进行保护，一些水溶性底物如糖类化合物也必须进行衍生化后才能反应。
金属有机反应若在水相中进行，采用的金属应对水具有相对的惰性，即在一般条件下不和水发生化学反应。另外，反应底物对水也应是稳定的。为了提高底物在水中的溶解度，在实际反应过程中常加入少量的助溶剂如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，也有直接采用未经无水处理的二甲基甲酰胺为溶剂的文献报道。
早期的水相中金属有机反应的研究主要集中在Barbier-Grignard反应上，所用的金属包括锡和锌。如在锌或锡的存在下烯丙基溴能选择性地与化合物1中的醛羰基 反应，生成中等产率的半缩酮产物2［10］(式3)。双烯丙基试剂 3 在锌促进下则选择性地以较活泼的碘代烯丙基一端与苯甲醛反应，形成氯甲基取代的高烯丙基醇化合物4［11］(式4)。以锡或锌促进的反应常常反应时 间较长，有些反应还需要加入氯化铵或氢溴酸等酸性物质催化或引发，有时甚至还需要用超声或加热等条件来促进反应。
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水相中金属有机化学反应的研究进展
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通过对多种金属的催化活性比较研究，人们将注意力集中到金属铟。作为水相中的金属试剂，铟具有其它许多金属所不具备的一些特点：金属铟在沸水中亦不会和水发生反应；其次，铟在空气中不易被氧化且不溶于水；铟的第一电离能很低而第二电离能很高。所有这些特点都决定了铟在水相金属有机反应中具有其它金属难以替代的优势［12］。因此近年来报道的大部分水相中金属催化的有机反应都是以铟为金属试剂进行的。
Li［13］研究了乙酰乙醛的缩醛与烯丙基溴的反应，当使用锌或锡时，发现底物分解或反应收率很低。使用铟时不但底物不分解，而且反应产率明显提高(式5)。α-溴代苯丙酮5与苯甲醛的反应结果(式6)则充分表明了铟能使反应的立体选择性提高［12］。
水相中金属有机化学反应的研究进展
收率(%)：Zn 0(底物分解)；Sn 10；In 70
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收率(%)：Zn 82;Sn 67;In 85
erythro/threo:Zn 2.5/1; Sn 1/1.1; In 12/1
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文献中也报道了铟存在下的水相Reformatsky反应，发现只有芳香醛作为底物时反应才能进行，而且反应的收率也不理想(30%-50％)。但是值得指出的是，游离的α-卤代羧酸在相同条件下也可以与芳香醛直接发生Reformatsky反应，虽然收率较低(反应7)［12］。
水相中金属有机化学反应的研究进展
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金属有机反应在水相中进行，其优越性是显而易见的。首先，由于避免了易燃的无水有机溶剂的处理与使用，反应的操作得以简化。前面举例的Barbier-Grignard常规操作中溶剂必须进行严格的无水处理，而采用水相反应使操作简化。
其次，有可能省略反应物的繁冗的保护和脱保护过程。对于糖类化合物则无需进行衍生化，可以直接进行反应。例如Chan等［13］报道了(+)-3-脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬酮糖酸(KDN)的高效简洁的合成方法，以D-甘露糖17和α-溴甲基丙 烯酸18为原料，仅经烯丙基化和臭氧化两步反应便得到目标产物(+)KDN(图1) 。利用相同和类似的方法，人们还合成了N-乙酰基甘露糖胺丙酮酸19、(+)-3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸(KDO)20以及它们的磷酸类似物21和22 ［15］。这一系列反应中，底物分子中的活泼羟基都无需进行保护，从而大大简化了反应工程，提高了合成效率。
水相中金属有机化学反应的研究进展
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图1
水相中金属有机化学反应的研究进展
水相中金属有机化学反应的研究进展
由于以往的立体化学规则都建立在有机溶剂体系中，如Cram规则等［16，17］，而水相中的立体化学规则可能有所不同，这会为有机合成提供一些新的机遇和方法。Paquette领导的科研组就水相中铟促进的Barbier反应的立体控制做了较为系统的研究，考察了醛和烯丙基溴组分的结构，特别是含配位基团如羟基、烷氧基、巯基和胺基的反应底物对反应的立体化学的影响。发现了这些基团的配位能力以及其它相邻基团的立体因素对立体选择性的影响，当醛的α-位和β-位含有羟基时，反应以很高的立体选择性分别给出syn-1,2-二醇和anti-1,3-二醇化合物，提出即使在水相中反应仍主要经过螯合的过渡态A和B。而在烯丙基溴的β-位有羟基或烷氧基取代时， 反应同样可以给出高立体选择性的结果。这些研究对揭示水相反应的立体化学控制机制以及在有机合成中正确应用此类反应具有重要意义［18－22］。
水相中金属有机化学反应的研究进展
三、水相中金属有机化学反应研究的新进展
近两三年，水相中金属有机反应的研究得到很大发展，无论是在拓宽新的反应类型，还是在有机合成中的应用研究等方面均取得了重要进展。
1.新的金属试剂和催化剂的尝试
除了金属铟，人们尝试了其它一些金属促进的Barbier-Grignard反应，并取得了良好结果。苯甲醛与烯丙基溴在新制备的金属锑作用下可高产率地生成高烯丙基醇(反应8)［23］。金属铅也能有效地促进类似的反应，而且底物中羟基的存在不影响反应的进行(反应9)［24］。
Kobayashi等［25］研究了四烯丙基锡与2-脱氧核糖7 在纯水中的反应，发现催化量的三氟甲磺酸钪和表面活性剂十二烷基磺酸钠(SDS)的同时加入大大提高了反应的速率，并使反应给出定量的产物8(式10)。该方法适用于 其它一系列醛和糖类化合物。值得注意的是，当仅用Lewis酸或表面活性剂时，该反应进行得极其缓慢，因此作者认为，表面活性剂的加入使反应物在水中形成胶束体系，使催化剂Lewis酸与底物的相互作用得到增强，从而加快反应速度，提高反应产率。
水相中金属有机化学反应的研究进展
(10)
利用同样的形成胶束的反应条件，烯醇硅醚与醛在Sc(OTf)3催化下在水中能高效地发生羟醛(Aldol)反应［26］，其它Lewis酸如三氯化铟和三氟甲磺酸铜等也能催化这一反应(式11)［27］。而金属铝和催化量的三氯化铋(10%)的组合则使α-溴代环己酮9与苯甲醛的Aldol反应在水中顺利进行，以较好产率生成化合物 10(式12)［28］。
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不久前Li［29］报道了在水相中采用金属镁进行Barbier-Grignard反应，成功地完成了醛的烯丙基化，这无疑是对传统的Barbier-Grignard反应的一个有益的补充和突破，同时也对阐明水相中金属有机反应的机理具有重要意义。
水相中金属有机化学反应的研究进展
(13)
2.新型水相金属有机化学反应
以多卤代烯丙基试剂代替烯丙基溴进行铟促进的Barbier反应可合成多官能团的高烯丙基醇。Araki等［30］和Momosa等［31］分别报道了3,3-二氯-和3,3-二氟-3-溴-1-丙烯化合物与醛的反应，得到了具有合成价值的中间体11和12 。
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(14)
最近，Li等［32］实现了水相中铟促进的高度立体选择性丙二烯化反应。1-苯基-3-溴丙炔13与羟基醛14在盐酸-乙醇溶液中反应以较好产率生成丙二 烯化合物15，受螯合控制，产物中syn和anti的比例为10∶1(式16)。Koba yashi等［33］利用胶束体系成功地由Sc(OTf)3催化醛、芳香胺和三丁基烯丙基锡的反应，高产率地合成了一系列高烯丙基胺(16)(式16)。这些反应拓宽了水相 有机金属反应的类型，也为有机合成提供了一些有价值的合成中间体。
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3.在合成中的应用
最近，Li等［32］报道了天然产物(+)-Goniofufurone 26的全合 成，其中关键的反应步骤是内酯24与1-苯基-3-溴丙炔在水相中的丙二烯 化反应(图2)。
水相中金属有机化学反应的研究进展
图2
4.工业化生产应用
水相中金属有机合成反应的研究越来越多，至今文献报道的绝大多数水相反应需要使用大大过量的金属试剂，虽然反应后的金属可以回收，但是催化的水相金属合成反应无疑更具有理论意义和实际应用价值。
在这方面特别突出的一个例子是采用水溶性膦配体的铑催化剂在水相中催化丙烯的氢甲酰化制备丁醛的工艺流程。在这一工艺中，由于在三苯基膦的苯环上引入磺酸盐基团，使其水溶性达到1.1kg/L。反应完毕后，铑仍留在水中，有机相中的产物移去后即可继续反应［8］。鲁尔化工利用这一工艺使其正丁醛的年生产能力达到十万吨［34］。相信随着这一领域研究的不断发展，还会有更好的例子出现。
四、展 望
水相中的金属有机反应作为有机化学中的一个新的研究方向已引起愈来愈多的化学家的兴趣，研究进展很快。同时也由于其发展历史很短，这一领域又充满着挑战和机会，许多基本问题如反应的适用范围、反应机理、立体化学等尚未阐明，亟待研究解决。我国化学工作者在这一领域中的工作还较少，如何发挥我们自身的优势，在这一研究方向占有一席之地，是我们所面临的任务与挑战。
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